前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是全球男性中发病率和死亡率第二高的恶性肿瘤，每年导致数十万患者死亡。尤其当癌症发展至晚期转移阶段，患者的预后显著恶化。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法在多种恶性肿瘤的治疗中取得显著成效，针对免疫“冷肿瘤”特性的前列腺癌却收效有限。这类肿瘤具有独特的免疫逃逸机制，能有效躲避机体的免疫监视。近年来，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究团队在《Cancer Research》杂志上发表了一项研究，探讨了前列腺癌细胞通过外泌体分泌PD-1如何增强骨髓源抑制细胞（MDSCs）活性并促进肿瘤免疫逃逸。

研究发现：PCa中PD-1与肿瘤恶性程度正相关

研究小组使用qPCR和Western Blot分析正常前列腺上皮细胞系RWPE-1以及多种PCa细胞系中的PD-1表达水平，结果表明PCa细胞中PD-1表达显著上调。流式细胞分析显示，PD-1阳性表达在上皮细胞黏附分子（EpCAM）标记的PCa细胞中可被检测到。此外，临床样本分析显示，肿瘤的恶性程度与癌细胞内PD-1的表达呈正相关。

PD-1通过调节免疫途径促进肿瘤生长

研究还探讨了内源性PD-1对PCa肿瘤生长的影响。构建Pdcd1敲除细胞模型后，发现Pdcd1缺失没有显著影响细胞增殖，但将细胞植入小鼠体内时，肿瘤生长受到显著抑制。反之，过表达PD-1的细胞在小鼠体内表现出快速生长的趋势。进一步分析表明，内源性PD-1的促肿瘤效应与CD8+ T细胞的浸润密切相关。

MDSCs在肿瘤内源性PD-1介导的免疫抑制中发挥关键作用

为探究内源性PD-1的免疫调节机制，研究对小鼠前列腺癌模型进行了单细胞测序分析。结果显示，PD-1介导的免疫抑制与多种细胞类型密切相关，其中MDSCs的变化最为显著。MDSCs通过抑制CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的免疫反应促进肿瘤进展，因此被认为是内源性PD-1效应的潜在靶细胞。

USP7：前列腺癌中PD-1的重要稳定调节剂

研究发现，PCa细胞中PDCD1 mRNA与PD-1蛋白的表达不一致，推测蛋白质稳定性是导致这一现象的关键因素。研究表明，去泛素化酶USP7在PD-1的稳定性调控中起着重要作用。通过对PCa细胞系中USP7和PD-1的表达分析，发现两者存在显著相关性，且USP7抑制剂能有效降低PD-1的表达水平。

靶向USP7使PCa细胞对免疫检查点抑制剂（ICB）治疗敏感

为了验证USP7在小鼠模型中对MDSCs的作用是否通过PD-1机制实现，研究团队进行了联合敲除Pdcd1和USP7的实验，结果显示单独敲低USP7或Pdcd1均能显著抑制肿瘤进展。进一步使用USP7抑制剂P5091联合PD-1单克隆抗体治疗PCa的实验中，发现其显著改善小鼠的生存率，同时伴随CD8+ T细胞浸润增加和MDSCs数量减少。

综上所述，此研究揭示了前列腺癌中的内源性PD-1通过外泌体介导的途径激活JAK-STAT3信号，进而驱动MDSCs生成与活化。这些发现突显了靶向USP7开发新型小分子抑制剂作为前列腺癌治疗新策略的巨大潜力。考虑到目前免疫治疗方法对前列腺癌的疗效不佳，抑制携带PD-1的外泌体分泌以及USP7的功能可能为前列腺癌的暴露提供有效的新方向。

尊龙凯时希望通过这些研究能为前列腺癌的治疗提供新的视角，并着重于促使相关领域内的治疗手段更具有效性和精准性。