我们基本都有过这样的经历：生病后往往感到身体疲惫、食欲减退、工作缺乏干劲，尤其是在癌症患者中，这种情况更加明显，临床上称之为恶病质（cachexia）。与疾病相关的急性炎症会引发这些症状，这在一定程度上有助于个体保存能量以对抗病原体。然而，慢性炎症却会严重影响患者的身体健康，导致生活质量和社会能力下降，甚至与抑郁状态密切相关。慢性炎症与神经精神症状之间的直接关联仍然不够明确，这严重阻碍了相关疗法的研究与开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，属于一对室周器官，具有通透性毛细血管，不受血脑屏障的影响，从而能直接接触血液中的化学信使。白细胞介素-6（IL-6）作为一种炎症性疾病的经典特征物质，其在急性和慢性炎症以及癌症状态下的血液中含量显著升高。由于ArP表达IL-6受体，能够检测外周炎症分子，因此在炎症和癌症状态下，ArP可能在神经活动中发挥重要作用。

2025年4月11日，美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院及美国纽约州冷泉港实验室的Adam Kepecs、Marco Pignatelli和Tobias Janowitz教授团队在《Science》杂志发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究，报道了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的动机行为改变中的作用，并为慢性炎症与抑郁症状提供了机制上的新见解。为了研究癌症是否导致动物动机降低，研究团队将C26腺癌细胞皮下注射到实验动物胁腹部以构建结肠癌临床前模型，并在累进比率范式和去-留觅食决策任务中判断动物的动机水平是否改变。结果发现，结肠癌模型小鼠获取食物和饮水的动机伴随癌症严重程度的增加显著下降。

为了确认结肠癌引起了神经系统的炎症，实验检测了移植肿瘤细胞时间相同但症状不同（恶病质与恶病质前期）的鼠血浆和脑组织中44种细胞因子的水平。主成分分析显示，脑组织中的细胞因子可以将对照组与恶病质和恶病质前期的动物区分开来。值得注意的是，无论在血浆还是脑组织中，IL-6对细胞因子的变化产生了主要贡献。此外，外周注射的His-tagged IL-6在荷瘤小鼠脑内显著升高，这一发现与Evans蓝外泄现象一致，表明BBB（血脑屏障）通透性增加，说明IL-6影响模型小鼠行为的必要性。小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区表达量增多，显示出脑内慢性炎症的重要表现。通过给予恶病质前期动物IL-6抗体，研究者有效降低了动物BBB的通透性，延长了动物生存时间，综合而言，IL-6在癌症状态下的神经系统炎症中发挥了重要作用。

研究团队还使用全脑免疫染色及组织透明化等成像技术，检测了脑内c-Fos信号，发现臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）、极后区（ArP）的活动显著增加，而VTA活动下降。PBle与ArP在恶病质中的相关性增强，且腹侧被盖区主要多巴胺来源的活动明显下降。此外，PBle能有效区分恶病质及其前期，说明此脑区在疾病发展过程中的重要性。

考虑到恶病质状态下多巴胺能系统的变化，团队开展了针对动机行为变化原因的进一步研究。在mNAc-sh中感染DA探针后，动物在stay-or-leave foraging decision task测试中的结果表明，该脑区中多巴胺的含量与获取饮水奖励的数量呈正相关，而肿瘤发展终末期的奖赏诱发多巴胺水平显著下降，导致动物对奖励数量的感知异常，从而调整了行为策略。

针对IL-6是否导致多巴胺分泌水平变化的研究发现，尽管在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能有效改变动物在终点前的体重降低和生存期，但动机缺失和多巴胺水平得到了明显改善，实验证明IL-6通过影响脑内的VTA-NAc多巴胺系统，影响了动物在恶病质状态下的动机行为。

对于VTA脑区在恶病质状态下的调控，研究团队通过病毒标记投射到NAc的VTA神经元，发现恶病质动物的VTA多巴胺能神经元受到更强的抑制。自发抑制性突触后电流（sIPSCs）频率的增加表明，病理状态下VTA神经元受到更多上游脑区的抑制。这一结果得到了向脑片环境中添加GABAAR拮抗剂的验证，进一步支持了VTA在恶病质状态下的调控作用。

由于IL-6水平升高导致脑内多巴胺分泌降低，而ArP又兼具感知血液中IL-6和调控PBN的功能，故研究者着重分析了ArP在IL-6影响动机行为中的重要性。研究结果显示，降低ArP中IL-6受体的表达（IL6R-flox+/-）显著改善了结肠癌模型鼠的动机行为。对PBN注射CAV2-Cre及ArP注射AAV-DIO-DTR的结合研究表明，上游神经元的有效杀灭改善了癌症动物的动机下降情况，进一步证实了ArP中表达IL6R的神经元与PBN的投射是影响脑内多巴胺水平和动机行为的关键因素。

在这项研究中，团队发现癌症引发的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响，导致VTA的多巴胺分泌降低，最终引发动物的动机低下。尽管拮抗IL-6的作用未能有效改善终末期动物的体重和生存时间，但显著提高了结肠癌动物的动机水平。这项研究的广泛意义在于，提示系统性炎症或自身免疫性疾病可能导致个体动机下降等抑郁表现，并为抑郁症的治疗提供了新的靶点，以避免常规多巴胺治疗方法可能带来的副作用。此研究不仅对生物医学领域的研究有重要意义，也为类似疾病的治疗提供了新的视角。

如您希望进一步了解相关的生物医学研究或实验服务，欢迎咨询尊龙凯时，我们为您的神经科学研究提供强力支持！