三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子（HER-2）均呈阴性反应的乳腺癌类型。TNBC被誉为乳腺癌中的“头号杀手”，其特点是高度侵袭性、易于发生转移且缺乏有效的治疗靶点。研究显示，TNBC患者在所有乳腺癌患者中，复发和转移的风险最高。传统化疗在TNBC治疗中的效果有限，因此，免疫治疗作为新的肿瘤治疗策略在近年来获得了突破性进展。然而，针对晚期TNBC的免疫治疗效果仍然不尽如人意，这可能与肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment, TIM）息息相关。因此，迫切需要新的靶点或治疗策略以增强TNBC的免疫治疗效果。

中国科学技术大学的研究团队于2月25日在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody‒Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的研究论文。该研究指出，重编程TIM在推动免疫“冷”肿瘤转化为“热”炎症性肿瘤中具有关键作用。提升药物靶向性、阻断免疫检查点通路以及促进免疫细胞的活化是实现TIM重编程的核心策略。本研究采用细胞间黏附分子1（ICAM-1）靶向抗体-药物偶联物与B7-H3-CD3双特异性抗体的组合，显著提升了TNBC的免疫治疗效果。

该联合疗法通过提高药物的靶向递送能力、阻断免疫检查点信号通路，并激活效应性T细胞释放细胞因子，从而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，并释放肿瘤相关抗原。这一过程有助于促进树突状细胞成熟、激活细胞毒性CD8+T细胞的浸润，同时减少M2型巨噬细胞、免疫抑制性调节T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSC）的数量，从而实现TIM的有效重编程。更值得注意的是，这一新策略还能促进免疫细胞在转移灶位置的聚集，从而显著抑制肺转移病灶的发展。

本研究为基于抗体-药物偶联物（ADC）与B7-H3-CD3双特异性抗体协同作用开发的新型免疫治疗策略重编程TIM提供了新思路。研究也揭示了核心机制：TIM中存在的免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞等）及免疫检查点分子（如B7-H3）是肿瘤免疫逃逸的关键因素。

ICAM-1靶向抗体-药物偶联物（ICAM-1-Dxd ADC）通过精准打击ICAM-1来递送化疗药物Dxd，诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原及危险信号分子，激活树突状细胞和细胞毒性T细胞。使用的B7-H3-CD3双特异性抗体通过同时结合肿瘤细胞表面的B7-H3与T细胞表面的CD3，重编程免疫突触，激活T细胞并提升其对肿瘤细胞的杀伤能力。这种创新的联合疗法能够解除免疫抑制、激活T细胞，显著提高抗肿瘤免疫反应。

实验数据显示，ICAM-1-Dxd显示出对TNBC细胞系（如MDA-MB-231和4T1）具有高选择性毒性。联合使用B7-H3-CD3双特异性抗体后，肿瘤细胞的凋亡率显著增加，伴随DAMPs的释放和T细胞激活标志物的上调。而在小鼠模型中，联合治疗组表现出高达97.8%的肿瘤生长抑制率，肺转移结节数量减少了86.7%，生存期明显延长。通过免疫组化分析还发现，该联合疗法促进了CD8+T细胞的浸润，减少了M2型巨噬细胞和Tregs的比例，同时上调了促炎细胞因子的表达。

最后，这项研究的贡献在于首次成功证明了ICAM-1靶向ADC与B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同作用，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新的策略。研究团队预计未来将进一步优化给药方案，并开展临床试验以验证其安全性和有效性。其中，强大的双特异性抗体产自尊龙凯时，确保了高效的研究应用，是科研人员进行探索的可靠之选。