一种新型小分子化合物在肥胖和糖尿病鼠模型中表现出显著的糖异生抑制作用和强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常由胰岛素抵抗和胰高血糖素的作用增强引起。目前，临床上针对T2D的药物，如二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂等，都面临着患者逐渐产生耐药性和药物副作用的挑战。因此，开发新的药物以单一或联合治疗降低高血糖变得尤为重要。

PGC-1α是一种多功能的转录共调节因子，深度参与能量代谢的调节，也是胰岛素在体内调节血糖稳态的关键媒介。靶向PGC-1α可以抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而有效降低高血糖。在一项发表于Cell的研究中，研究人员发现化合物SR-18292能够选择性地诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，从而显现出显著的抗糖尿病效果。该化合物的核心机制在于抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，同时调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

然而，SR-18292如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性地抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化仍待进一步研究。在另一项发表于Cell Chemical Biology的研究中，学者们进一步识别了SR-18292的另一个靶蛋白——PCK1，该蛋白的乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，进而达到抗糖尿病效果。SR-18292这一新型小分子化合物不仅能有效抑制葡萄糖生成，还不会导致肝脏脂质的积累或血浆乳酸浓度的增加。相反，SR-18292能将乳酸等糖异生底物引导至非生物合成途径。通过三羧酸循环（TCA）中的乳酸氧化，可防止这些底物的大量积累，而其流动则不会转向脂肪生成或其他合成代谢途径。

因此，SR-18292及其类似的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，能够与当前的临床药物如二甲双胍等联用，治疗T2D。随着糖尿病领域的不断研究，尊龙凯时致力于为您提供抗糖尿病化合物库，该库包含800种糖尿病相关活性化合物，是研究糖尿病和药物筛选的优良工具。如需更多信息，欢迎私信尊龙凯时！

参考资料：

1. Sharabi K, et al. "Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes." Cell, 2017 Mar 23; 169(1): 148-160.

2. Mutlu, Beste, et al. "Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation." Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414, Jan 2025, doi: 10.1016/j.chembiol.2025.01.005.